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从吉利德看药企如何纵深保护、横向布网

  丙肝是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎。据世界卫生组织统计,全球HCV的感染率约为3%,估计约1.8亿人感染HCV,中国目前约有1000万名患者。
  丙肝是一种由丙型肝炎病毒(HCV)感染引起的病毒性肝炎。据世界卫生组织统计,全球HCV的感染率约为3%,估计约1.8亿人感染HCV,中国目前约有1000万名患者。
  根据HCV基因组异质性特性,目前可以分为基因1-6型丙肝,其中基因1型丙肝患者人群数量最多。丙肝病毒被确认之初,主要使用干扰素进行治疗。随着长效干扰素和利巴韦林联合用药的出现,丙肝的治疗得到显著进步。2013年12月,吉利德的索菲布韦(商品名Sovaldi)以“突破性疗法”获得FDA批准上市,为基因2,3型丙肝患者提供了一种无需注射干扰素的完全口服治疗方案。作为NS5B阻断剂,索菲布韦的出现,使抗丙肝药物从干扰素时代跨入到小分子药物时代,上市不到一个月,销售额达到1.39亿美元,之后更是以辉煌的业绩开启了一代丙肝药物——索菲布韦的新时代。下面,笔者将从纵向和横向角度就吉利德关于索菲布韦的专利布局策略进行探析,以期能够对国内创新药研发企业的专利布局提供启发。
  纵深保护
  不断推出换代复方制剂
  索菲布韦于2013年12月在美国上市,2014年1月在欧洲上市,2015年3月在日本上市。基因2,3型丙肝患者纯口服,基因1,4型丙肝患者需联合干扰素、利巴韦林使用,副作用较小。相比于传统的干扰素+利巴韦林48周的疗程,索菲布韦仅需12周至24周疗程,进一步缩减了治疗时间。2014年,索菲布韦为吉利德创下了102.83亿美元的销售额,2015年达52.76亿美元,2016年达42亿美元。
  2014年,吉利德推出了索菲布韦的第一个复方制剂哈瓦尼(Harvoni),采用索菲布韦+雷迪帕韦的联合用药,口服用药可用于基因1和基因4、6型丙肝,还可用于对其他抗丙肝治疗失败的患者。与索菲布韦相比,哈瓦尼可单独用药,消除了干扰素和利巴韦林的副作用。哈瓦尼于2014年10月在美国上市,2014年11月在欧洲上市,2015年8月在日本上市。在刚上市的两个月,哈瓦尼就为吉利德贡献了21.72亿美元的营收,市场爆发力远远超出索菲布韦。在如此强劲的市场冲击下,号称“史上上市速度最快新药”的特拉瑞韦(Vertex/强生)也在2014年宣布退市。在2015年,哈瓦尼的销售额一举达到138.64亿美元,荣登当年全球化学药销售榜首,仅次于生物药阿达木单抗(Humira)。2016年,哈瓦尼的销售额为90.81亿美元,2017年为43.70亿美元。
  2016年,吉利德继续推出伊柯鲁沙(Epclusa),其采用索菲布韦+维帕他韦的联合用药,口服能“通杀”丙肝所有基因型,以高治愈率治疗基因1-6型丙肝患者,对肝硬化患者疗效显著,对所有基因型丙肝来说,彻底告别了干扰素,伊柯鲁沙于2016年6月在美国上市,2017年的销售额达35.1亿美元。
  2017年,吉利德又推出了三联用药Vosevi,其采用索菲布韦+维帕他韦+voxilaprevir,除能治疗基因1-6型丙肝患者外,对服用过其他抗丙肝药物或哈瓦尼、伊柯鲁沙出现抗药性的症状有显著效果。Vosevi于2017年7月在美国上市,其销售额达2.39亿美元。
  由点到面
  横向保护构建严密网络
  2008年,法莫赛特制药公司(2011年被吉利德以110亿美元的价格收购)在专利公开号为WO2008121634A2的专利申请中首次公开包括索菲布韦在内的通式化合物以及化合物的盐、水合物、溶剂化物等多种衍生物,该专利申请的同族专利接近90件,目前已在美国、欧洲、日本、韩国、加拿大、俄罗斯、澳大利亚等地获得专利授权。
  围绕该化合物,法莫赛特和吉利德进行了大量的核心专利布局:专利公开号为US8580765A的专利保护了进一步缩小的通式化合物核苷氨基磷酸酯前药;专利公开号为US8334270A的专利保护包括索菲布韦在内的一系列具体化合物;专利公开号为US7964580A的专利保护索菲布韦或其异构体。此外,专利公开号为US8618076A、US9085573A、US8889159A等多件专利通过保护核苷氨基磷酸酯前或索菲布韦、其晶体形式、新用途来加强核心专利保护力度。
  对于索菲布韦的外围专利,法莫赛特和吉利德也进行了大量布局:专利公开号为WO2008121634A2的专利保护包含索菲布韦在内的通式化合物核苷氨基磷酸酯前药;专利公开号为WO2011135569A1的专利保护通式化合物核苷氨基磷酸酯作为HCV NS5B抑制剂、索菲布韦的制备方法;专利公开号为WO2013040492A2、WO2013082008A1、WO2013066748A1
  的3件专利保护了索菲布韦与其他药物联合治疗HCV。此外,对于化合物剂型、晶型、组合物剂型、制备方法、溶剂化物、水合物、其他新用途、联合用药、衍生物等,也进行了专利保护,使围绕索菲布韦的专利网越来越严密。
  HCV药物是吉利德除HIV药物之外的另一大支柱。2014年,HCV处方药的销售额占吉利德总销售额的42%,2015年更是达到60%。2014年,凭借索菲布韦和哈瓦尼,吉利德一举进入全球药企Top10,纳入全球制药巨头行列。2015年,在索菲布韦和哈瓦尼的强劲势头下,吉利德的排名达到全球第六。
  比较抗丙肝药物市场最活跃的的五大制药企业默沙东、艾伯维、强生、百时美施贵宝、吉利德在2014年和2015年的市场表现不难发现,吉利德在这两年占据了整个抗丙肝药物市场83%以上的市场份额,这期间,即便有小分子抗丙肝新药如艾伯维的Viekira Park、百时美施贵宝的达卡他韦等上市,依然不能撼动吉利德的市场地位。
  分析吉利德关于索菲布韦的专利布局可知,针对抗病毒药物易产生耐药性的特点以及市场的激烈竞争,吉利德将纵深策略运用于索菲布韦的研发中,包含两种活性成分的哈瓦尼开启了索菲布韦联合用药的先河,之后又通过伊柯鲁沙的二联用药、Vosevi的三联用药延续对索菲布韦的保护,通过对核心专利的复方换代实现了对核心化合物的全面、持续保护,巩固了其核心专利权的稳定性。同时,吉利德还围绕索菲布韦进行了全球布局,对核心化合物从通式到系列化合物,再到具体化合物、晶型、新用途、联合用药进行层层保护,对化合物剂型、晶型、组合物剂型、制备方法、溶剂化物、水合物、其他新用途等进行全方位的外围保护,通过横向拓展,逐步建立起关于索菲布韦的专利网。在获得巨大的市场回报,并极大打击竞争对手的同时,吉利德一步步形成了在HCV领域的绝对优势地位。
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